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DESCRIZIONE compresse Fenofibrate sono un agente regolatore di lipidi disponibile in compresse per somministrazione orale. Ogni compressa contiene 160 mg di fenofibrato. Il nome chimico per fenofibrato è 2- [4- (4-clorobenzoil) fenossi] -2-metilpropanoico acido, estere 1-metiletil con la seguente formula di struttura: La formula empirica è C 20 H 21 O 4 Cl e il peso molecolare è 360,83; fenofibrato è insolubile in acqua. Il punto di fusione è da 79 a 82 & deg; C. Il fenofibrato è un solido bianco che è stabile in condizioni normali. ingredienti inattivi Ogni compressa contiene: croscarmellosa sodica, NF; Tipo ipromellosa 2208 / 100.000 cP, USP; stearato di magnesio, NF; e cellulosa microcristallina, NF. Il materiale di rivestimento contiene tipo ipromellosa 2910/3 cP, 6 CP e 50 cP; macrogol, polidestrosio, biossido di titanio e triacetina. FARMACOLOGIA CLINICA Una varietà di studi clinici hanno dimostrato che i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), lipoproteine a bassa densità (LDL-C), e apolipoproteina B (apo B), un complesso di membrana LDL, sono associati con aterosclerosi umana. Allo stesso modo, i livelli di colesterolo HDL (HDL-C) e il suo complesso di trasporto è diminuito, l'apolipoproteina A (apo AI e apo AII) sono associati con lo sviluppo di aterosclerosi. indagini epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C-totale, LDL-C e trigliceridi, e inversamente con il livello di HDL-C. L'effetto indipendente di aumentare l'HDL-C o abbassare i trigliceridi (TG) sul rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare non è stata determinata. L'acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, produce riduzioni di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi totali e ricco lipoproteine trigliceridi (VLDL) nei pazienti trattati. Inoltre, il trattamento con risultati fenofibrato in aumenti di lipoproteine ad alta densità (HDL) e apoproteine apoAI e apoAII. Gli effetti dell'acido fenofibrico osservati nella pratica clinica sono stati spiegati in vivo in topi transgenici e in vitro in colture di epatociti umani dall'attivazione di proliferatori dei perossisomi attivato α recettore (PPARa). Attraverso questo meccanismo, fenofibrato aumenta la lipolisi e l'eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando lipoproteina lipasi e riducendo la produzione di apoprotein C-III (un inibitore di lipasi lipoproteine). La caduta conseguente trigliceridi produce una alterazione della dimensione e della composizione del colesterolo LDL da piccole particelle dense (che si pensa siano aterogenica a causa della loro suscettibilità all'ossidazione), per le particelle più grandi galleggianti. Queste particelle più grandi hanno una maggiore affinità per i recettori del colesterolo e sono catabolizzati rapidamente. L'attivazione di PPARa induce anche un aumento della sintesi di apoproteine A-I, A-II e colesterolo HDL. Il fenofibrato riduce anche i livelli sierici di acido urico in individui normali iperuricemici e aumentando l'escrezione urinaria di acido urico. Farmacocinetica / metabolismo Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico dopo la somministrazione di 48 mg tre o uno 145 mg sono equivalenti a stomaco ad uno 200 capsule mg. Assorbimento La biodisponibilità assoluta di fenofibrato non può essere determinato come composto è praticamente insolubile in mezzo acquoso adatto ad iniezione. Tuttavia, fenofibrato è ben assorbito dal tratto gastrointestinale. In seguito a somministrazione orale in volontari sani, circa il 60% di una singola dose di fenofibrato radiomarcata viene nelle urine, soprattutto come l'acido fenofibrico e il suo coniugato glucuronato, e il 25% viene escreto con le feci. Il picco plasmatico di acido fenofibrico verificano entro 6 a 8 ore dopo la somministrazione. L'esposizione all'acido fenofibrico nel plasma, come misurato da Cmax e di AUC, non è significativamente diversa quando una singola dose di 145 mg di fenofibrato viene somministrato in condizioni di digiuno o di digiuno. Distribuzione In seguito a dosaggio multiplo di fenofibrato, fenofibrico stato stazionario acido viene raggiunto entro 9 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico allo stato stazionario sono circa il doppio di quelli dopo una singola dose. proteine sieriche di legame è stato di circa il 99% in soggetti normali e iperlipidemia. Metabolismo In seguito a somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi al metabolita attivo, l'acido fenofibrico; non fenofibrato invariato viene rilevato nel plasma. L'acido fenofibrico è principalmente coniugato con acido glucuronico e poi escreto nelle urine. Una piccola quantità di acido fenofibrico si riduce la frazione carbonilico ad un metabolita benzidrolo che è, a sua volta, coniugata con acido glucuronico ed escreta nelle urine. In vivo dati sul metabolismo indicano che né il fenofibrato né acido fenofibrico subiscono metabolismo ossidativo (per esempio il citocromo P450) in misura significativa. Escrezione Dopo l'assorbimento, fenofibrato viene escreto principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti, acido soprattutto fenofibrico e glucuronide dell'acido fenofibrico. Dopo la somministrazione di fenofibrato radiomarcato, circa il 60% della dose è apparso nelle urine e il 25% viene escreto con le feci. L'acido fenofibrico è eliminato con un'emivita di 20 ore, permettendo la somministrazione una volta al giorno in un ambiente clinico. Popolazioni speciali Geriatria In volontari anziani da 77 a 87 anni di età, la clearance orale di acido fenofibrico a seguito di una singola dose orale di fenofibrato era 1,2 L / h, che confronta a 1,1 L / h in giovani adulti. Ciò indica che un simile regime di dosaggio può essere utilizzato negli anziani, senza aumentare accumulo del farmaco o di metaboliti. Pediatria compresse Fenofibrato non sono state studiate in studi adeguati e ben controllati in pazienti pediatrici. Genere Nessuna differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine è stata osservata per fenofibrato. Corsa L'influenza della razza sulla farmacocinetica di fenofibrato non è stato studiato, ma fenofibrato non viene metabolizzato da enzimi noti per l'esposizione di variabilità inter-etnica. Pertanto, le differenze di farmacocinetica inter-etnici sono molto improbabili. Insufficienza renale La farmacocinetica di acido fenofibrico è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. I pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina [CrCl] ≤ 30 ml / min) hanno mostrato di 2,7 volte aumento di esposizione per l'acido fenofibrico e una maggiore accumulo di acido fenofibrico durante somministrazione cronica rispetto a quella dei soggetti sani. I pazienti con lieve o moderata insufficienza renale (CrCl 30-80 ml / min) ha avuto un'esposizione simile ma un aumento del tempo di dimezzamento per l'acido fenofibrico rispetto a quella dei soggetti sani. Sulla base di questi risultati, l'uso di compresse di fenofibrato deve essere evitato nei pazienti con gravi renale riduzione della perdita di valore e la dose è richiesta in pazienti con lieve o moderata insufficienza renale. Insufficienza epatica Nessuno studio di farmacocinetica sono stati condotti in pazienti con insufficienza epatica. Interazioni farmacologiche Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che il fenofibrato e acido fenofibrico non sono inibitori del citocromo (CYP) P450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, o CYP1A2. Essi sono deboli inibitori del CYP2C8, CYP2C19 e CYP2A6, e gli inibitori lieve-moderata di CYP2C9 a concentrazioni terapeutiche. Potenziamento di anticoagulanti cumarinici è stato osservato con un prolungamento del tempo di protrombina / INR. sequestranti degli acidi biliari hanno dimostrato di legare gli altri farmaci somministrati contemporaneamente. Pertanto, fenofibrato deve essere assunto almeno 1 ora prima o 4 a 6 ore dopo un acido biliare resina legante per evitare di ostacolare l'assorbimento (vedi avvertenze e precauzioni). La somministrazione concomitante di una singola dose di fenofibrato (somministrato come 3 & volte; 67 mg di capsule fenofibrato) con una singola dose di pravastatina (40 mg) in 23 soggetti sani ha aumentato la Cmax e AUC media per pravastatina del 13%. La C max e l'AUC del fenofibrato sono diminuite del 2% e l'1%, rispettivamente, dopo la somministrazione concomitante di fenofibrato e pravastatina. La Cmax e AUC per 3α-idrossi-iso-pravastatina è aumentato del 29% e 26%, rispettivamente. La somministrazione concomitante di una singola dose di fenofibrato (equivalenti a 145 mg compresse fenofibrato) e una singola dose di fluvastatina (40 mg) ha portato ad un piccolo incremento (circa il 15 al 16%) in esposizione a (+) 3R, 5S-fluvastatina, l'enantiomero attivo di fluvastatina. Una singola dose di pravastatina o fluvastatina ha avuto effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica di acido fenofibrico. La somministrazione concomitante di fenofibrato (equivalente al Fenofibrato compresse 145 mg) con atorvastatina (20 mg) una volta al giorno per 10 giorni ha provocato circa il 17% di diminuzione (range da 67% di diminuzione al 44% di aumento) in atorvastatina valori di AUC in 22 uomini sani. I valori massimi atorvastatina C non sono stati significativamente influenzati da fenofibrato. La farmacocinetica di acido fenofibrico non sono stati significativamente influenzati da atorvastatina. La somministrazione concomitante di fenofibrato (equivalente al Fenofibrato compresse 145 mg) una volta al giorno per 10 giorni con glimepiride (1 mg) in dose singola in contemporanea con l'ultima dose di fenofibrato portato ad un aumento del 35% in media AUC di glimepiride in soggetti sani. Glimepiride C max non è stata significativamente influenzata dalla fenofibrato co-somministrazione. Non c'era alcun effetto statisticamente significativo di dosi multiple di fenofibrato su Nadir glucosio o AUC con la concentrazione di glucosio al basale come covariata dopo la somministrazione glimepiride in volontari sani. Tuttavia, concentrazioni di glucosio a 24 ore è rimasta statisticamente significativamente più basso dopo pre-trattamento con fenofibrato rispetto con la sola glimepiride. Glimepiride ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di acido fenofibrico. La somministrazione concomitante di fenofibrato (54 mg) e metformina (850 mg) tre volte al giorno per 10 giorni portato a cambiamenti significativi nella farmacocinetica di acido fenofibrico e metformina rispetto ai due farmaci somministrati solo nei soggetti sani. La somministrazione concomitante di fenofibrato (equivalente a compresse fenofibrato 145 mg) una volta al giorno per 14 giorni con compresse rosiglitazone (rosiglitazone maleato) (8 mg) una volta al giorno per 5 giorni, Giorno 10 attraverso Giorno 14, ha comportato cambiamenti significativi nella farmacocinetica di fenofibrico L'acido e rosiglitazone rispetto ai due farmaci somministrati solo nei soggetti sani. Test clinici Ipercolesterolemia (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (Fredrickson Tipi IIa e IIb) Gli effetti di fenofibrato a una dose equivalente a 145 mg di fenofibrato compressa al giorno sono stati valutati da quattro,, studi in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllati con placebo, randomizzati inclusi i pazienti con i seguenti valori medi lipidici basali: C-totale 306.9 mg / dl ; LDL-C 213,8 mg / dl; HDL-C 52.3 mg / dL; e trigliceridi 191.0 mg / dL. compresse Fenofibrato terapia abbassato LDL-C, Total-C, e il rapporto LDL-C / HDL-C. La terapia compresse Fenofibrato anche abbassato i trigliceridi e cresciuto HDL-C (vedi tabella 1). Tabella 1 percentuale media Variazione del metabolismo lipidico Parametri alla fine del trattamento * In un sottogruppo di soggetti, sono state condotte misure di apo B. Fenofibrato trattamento compresse ha ridotto significativamente apo B dal basale all'endpoint rispetto al placebo (-25,1% vs 2,4%, p & lt; rispettivamente 0.0001, n = 213 e 143). Ipertrigliceridemia (Fredrickson di tipo IV e V) Gli effetti del fenofibrato sui trigliceridi sierici sono stati studiati in due, in doppio cieco, studi clinici randomizzati, controllati con placebo 1 su 147 pazienti ipertrigliceridemici (Tipi Fredrickson IV e V). I pazienti sono stati trattati per otto settimane secondo protocolli che differivano solo in quella entrato pazienti basale di trigliceridi (TG) livelli di 500 a 1500 mg / dL, e gli altri livelli TG da 350 a 500 mg / dL. Nei pazienti con ipertrigliceridemia e colesterolemia normale con o senza iperchilomicronemia (tipo IV / V iperlipidemia), il trattamento con fenofibrato a dosaggi equivalenti a tavoletta fenofibrato 145 mg al giorno è diminuita soprattutto molto lipoproteine a bassa densità (VLDL) trigliceridi e colesterolo VLDL. Il trattamento dei pazienti con iperlipoproteinemia di tipo IV e trigliceridi elevati si traduce spesso in un aumento del colesterolo lipoproteine a bassa densità (LDL) (vedi tabella 2). Tabella 2 Effetti di Fenofibrato compresse nei pazienti con Fredrickson di tipo IV / V iperlipidemia * P = & lt; 0,05 vs placebo INDICAZIONI E USO Trattamento dell'ipercolesterolemia compresse di fenofibrato vengono indicati come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre le elevate LDL-C, C-totale, trigliceridi e Apo B, e di aumentare HDL-C in pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista (Fredrickson Tipi IIa e IIb). Agenti alterare il profilo lipidico devono essere utilizzati in aggiunta ad una dieta ristretta di grassi saturi e colesterolo quando la risposta alla dieta e non farmacologiche interventi da sola è stata insufficiente (vedi National Cholesterol Education Program [NCEP] linee guida di trattamento. sotto). Trattamento di ipertrigliceridemia compresse di fenofibrato vengono anche indicati come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti adulti affetti da ipertrigliceridemia (Fredrickson Tipi IV e V iperlipidemia). Migliorare il controllo glicemico nei pazienti diabetici che mostrano il digiuno chilomicronemia di solito ridurre i trigliceridi a digiuno ed eliminare chilomicronemia eliminando così la necessità di un intervento farmacologico. Marcatamente elevati livelli di trigliceridi nel siero (ad esempio & gt; 2.000 mg / dL) può aumentare il rischio di sviluppare pancreatite. L'effetto della terapia compresse fenofibrato sulla riduzione di questo rischio non è stato adeguatamente studiato. La terapia farmacologica non è indicato per i pazienti con iperlipoproteinemia di tipo I, che hanno altezze di chilomicroni e trigliceridi plasmatici, ma che hanno normali livelli di lipoproteine a bassissima densità (VLDL). Ispezione di plasma in frigorifero per 14 ore è utile per distinguere Tipi I, IV e V iperlipoproteinemia 2. Il trattamento iniziale per dislipidemia è specifico dietetico terapia per il tipo di lipoproteina anomalia. L'eccesso di peso corporeo e l'assunzione di alcolici in eccesso possono essere fattori importanti nella ipertrigliceridemia e devono essere affrontati prima di qualsiasi terapia farmacologica. L'esercizio fisico può essere un importante provvedimento accessorio. Malattie contributivo per iperlipidemia, come l'ipotiroidismo o diabete mellito dovrebbero essere guardati e trattati adeguatamente. terapia estrogenica, diuretici tiazidici e beta-bloccanti, sono a volte associati con massicci aumenti dei trigliceridi plasmatici, soprattutto nei soggetti con ipertrigliceridemia familiare. In tali casi, la sospensione dell'agente eziologico specifico può ovviare alla necessità di una terapia specifica farmaco di ipertrigliceridemia. L'uso di farmaci deve essere considerato solo quando i tentativi ragionevoli sono stati fatti per ottenere risultati soddisfacenti con metodi non farmacologici. Se viene presa la decisione di usare droghe, il paziente deve essere informato che questo non riduce l'importanza di aderire alla dieta (vedi avvertenze e precauzioni). Fredrickson Classificazione delle iperlipoproteinemie * CHD = malattia coronarica † Alcune autorità raccomandano l'uso di farmaci ipolipemizzanti in questa categoria se un livello di LDL-C di & lt; 100 mg / dL non può essere raggiunto da cambiamenti dello stile di vita. Altri preferiscono l'uso di farmaci che modificano principalmente trigliceridi e HDL-C, ad esempio acido nicotinico o fibrati. Il giudizio clinico può anche chiamare per rinviare la terapia farmacologica in questa sottocategoria. Quasi ‡ tutte le persone con 0-1 fattori di rischio hanno Risk & lt a 10 anni; 10%; in tal modo, la valutazione del rischio a 10 anni nelle persone con 0-1 fattori di rischio non è necessario. CHD * o CHD equivalenti di rischio (rischio a 10 anni & gt; 20%) Dopo il gol di LDL-C è stato raggiunto, se il TG è ancora ≥ 200 mg / dL, non HDL-C (C-totale meno HDL-C) diventa un obiettivo secondario della terapia. obiettivi non-HDL-C sono impostate 30 mg / dL superiore rispetto gli obiettivi di colesterolo LDL per ciascuna categoria di rischio. CONTROINDICAZIONI compresse Fenofibrato sono controindicati nei pazienti che presentano ipersensibilità al fenofibrato. compresse Fenofibrato sono controindicati nei pazienti con insufficienza epatica o disfunzione renale grave, compresa la cirrosi biliare primaria, ed i pazienti con inspiegabile persistente anomalia funzione epatica. compresse Fenofibrato sono controindicati nei pazienti con malattia della colecisti preesistente (vedi AVVERTENZE). AVVERTENZE funzionalità epatica Il fenofibrato a dosi equivalenti a 96 mg a 145 mg compresse fenofibrato al giorno è stata associata a un aumento delle transaminasi sieriche [AST (SGOT) o ALT (SGPT)]. In un'analisi aggregata di 10 studi controllati con placebo, aumenta a & gt; 3 volte il limite superiore del valore normale si è verificato nel 5,3% dei pazienti trattati con fenofibrato rispetto al 1,1% dei pazienti trattati con placebo. Quando le determinazioni delle transaminasi sono stati seguiti sia dopo l'interruzione del trattamento o durante il trattamento continuato, un ritorno a valori normali di solito era osservata. L'incidenza degli aumenti delle transaminasi legati alla terapia con fenofibrato sembra essere correlata dose. In uno di 8 settimane di studio dose-ranging, l'incidenza di ALT o AST ad almeno tre volte il limite superiore del valore normale è stata del 13% nei pazienti trattati con dosaggi equivalenti a 96 mg a 145 mg compresse fenofibrato al giorno ed è stato dello 0% nel questi dosaggi che ricevono equivalenti a 48 mg o meno compresse fenofibrato al giorno, oppure placebo. Epatocellulare, epatite attiva e colestatica cronica associata a terapia con fenofibrato sono stati riportati dopo l'esposizione di settimane per diversi anni. In casi estremamente rari, la cirrosi è stata riportata in associazione con epatite cronica attiva. Regolare il controllo periodico della funzione epatica, compresa sierici di ALT (SGPT) deve essere effettuata per tutta la durata della terapia con le compresse di fenofibrato, e la terapia interrotta se i livelli degli enzimi persistono più di tre volte il limite normale. colelitiasi Fenofibrato, come clofibrato e gemfibrozil, può aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. Se si sospetta colelitiasi, studi colecisti sono indicati. tablets terapia con fenofibrato deve essere interrotto se si trovano i calcoli biliari. Concomitanti anticoagulanti orali Si deve usare cautela quando gli anticoagulanti sono dati in concomitanza con le compresse di fenofibrato a causa del potenziamento di anticoagulanti cumarinici nel prolungare il tempo di protrombina / INR. Il dosaggio degli anticoagulanti deve essere ridotta per mantenere la protrombina tempo / INR al livello desiderato per evitare complicazioni emorragiche. Frequenti protrombina determinazioni tempo / INR sono consigliabili fino a quando non è stato definitivamente stabilito che il tempo di protrombina / INR si è stabilizzata. Concomitanti Inibitori della HMG-CoA reduttasi L'uso combinato di compresse fenofibrato e inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere evitato a meno che il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici rischia di superare l'aumento del rischio di questa combinazione di farmaci. La somministrazione concomitante di fenofibrato (equivalente al Fenofibrato compresse 145 mg) e pravastatina (40 mg) una volta al giorno per 10 giorni ha aumentato la Cmax e valori di AUC per pravastatina del 36% (range da 69% di diminuzione di 321% di aumento) e il 28% (range da 54% di diminuzione di aumento 128%), rispettivamente, e per 3α-idrossi-iso-pravastatina del 55% (range dal 32% di diminuzione a 314% di aumento) e 39% (incremento da 24% di diminuzione a 261% ), rispettivamente. (Vedi anche di farmacologia clinica, interazioni farmacologiche). L'uso combinato di derivati dell'acido fibrico e inibitori della HMG-CoA è stato associato, in assenza di una interazione farmacocinetica marcata, in numerosi casi clinici, con, marcatamente elevato chinasi della creatina livelli e mioglobinuria rabdomiolisi (CK), che porta in una proporzione elevata dei casi di insufficienza renale acuta. L'uso dei soli fibrati, comprese le compresse fenofibrato, può occasionalmente essere associata a miosite, miopatia o rabdomiolisi. I pazienti trattati con compresse di fenofibrato e lamentano di dolore muscolare, la tenerezza, o debolezza dovrebbero avere valutazione medica richiesta di miopatia, inclusa la determinazione del livello creatina chinasi serica. Se miopatia / miosite si sospetta o diagnosticata, la terapia compresse fenofibrato deve essere interrotto. Mortalità Non è stata stabilita l'effetto di compresse fenofibrato su coronarica morbilità malattia cardiaca e la mortalità e la mortalità non-cardiovascolare. altre considerazioni L'intervento Fenofibrato ed eventi abbassamento in Diabetes Study (CAMPO) è stato un 5-anni, randomizzato, controllato con placebo studio di 9795 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con fenofibrato. Il fenofibrato ha dimostrato una non significativa riduzione relativa dell'11% nel risultato primario di eventi coronarici (hazard ratio [HR] 0.89, 95% CI 0,75-1,05, p = 0,16) e una significativa riduzione 11% nel risultato secondario del totale eventi cardiovascolari della malattia (HR 0,89 [0,80-0,99], p = 0.04). C'è stata una non significativa 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p = 0,18) e il 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p = 0,22) aumento della mortalità totale e malattia coronarica, rispettivamente, con fenofibrato rispetto al placebo. Nel Coronary Drug Project, un ampio studio post infarto miocardico dei pazienti trattati per 5 anni con clofibrato, non vi era alcuna differenza nella mortalità visto tra il gruppo clofibrato e il gruppo placebo. C'era però una differenza nel tasso di colelitiasi e colecistite richiedono un intervento chirurgico tra i due gruppi (3,0% vs. 1,8%). A causa delle chimiche, farmacologiche e cliniche somiglianze tra compresse fenofibrato, clofibrato, e gemfibrozil, i risultati negativi in 4 ampi studi clinici controllati con placebo randomizzati con questi altri farmaci fibrati possono applicarsi anche al Fenofibrato compresse. In uno studio condotto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), 5000 soggetti senza malattia coronarica sono stati trattati con placebo o clofibrato per 5 anni e seguiti per un ulteriore anno. C'è stato un aumento statisticamente significativo, superiore aggiustata per età per tutte le cause di mortalità nel gruppo clofibrato rispetto al gruppo placebo (5,70% vs 3,96%, p = & lt; 0,01). eccesso di mortalità era dovuta ad un aumento del 33% a cause non-cardiovascolari, tra cui tumori maligni, complicazioni post-colecistectomia, e pancreatite. Questo è apparso per confermare il più alto rischio di malattie della colecisti osservato nei pazienti trattati con clofibrate studiate nel Coronary Drug Project. La Helsinki Heart Study è stato un ampio studio (n = 4081) di uomini di mezza età senza una storia di malattia coronarica. I soggetti hanno ricevuto placebo o gemfibrozil per 5 anni, con una estensione in aperto 3,5 anni dopo. La mortalità totale è stata numericamente più alta nel gruppo gemfibrozil randomizzazione, ma non ha raggiunto la significatività statistica (p = 0,19, 95% intervallo di confidenza per il parente G rischio: P = 0,91-1,64). Anche se i decessi per cancro i trend più alta nel gruppo gemfibrozil (p = 0,11), tumori (esclusi carcinoma basocellulare) sono stati diagnosticati con uguale frequenza in entrambi i gruppi di studio. A causa delle dimensioni limitate dello studio, il rischio relativo di morte per qualsiasi causa, non ha dimostrato di essere diverso da quello visto nei dati di follow-up di 9 anni da studio dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (RR = 1.29). Allo stesso modo, l'eccesso numerico di interventi chirurgici alla cistifellea nel gruppo gemfibrozil non differiva statisticamente da quella osservata nello studio dell'OMS. Un componente prevenzione secondaria di Heart Study Helsinki arruolati uomini di mezza età esclusi dallo studio di prevenzione primaria a causa della malattia nota o sospetta coronarica. I soggetti hanno ricevuto gemfibrozil o placebo per 5 anni. Anche se morti cardiache i trend più alta nel gruppo gemfibrozil, questo non era statisticamente significativa (hazard ratio 2.2, 95% intervallo di confidenza: 0,94-5,05). Il tasso di intervento chirurgico alla cistifellea non era statisticamente significativa tra i gruppi di studio, ma ha fatto tendenza più alti nel gruppo gemfibrozil, (1,9% vs 0,3%, p = 0,07). C'era una differenza statisticamente significativa nel numero di appendicectomie nel gruppo gemfibrozil (6/311 vs 0/317, p = 0,029). PRECAUZIONI La terapia iniziale Studi di laboratorio dovrebbe essere fatto per accertare che i livelli di lipidi sono costantemente anomali prima di avviare un trattamento compresse fenofibrato. Ogni tentativo dovrebbe essere fatto per controllare lipidi del siero con la dieta adeguata, esercizio fisico, perdita di peso nei pazienti obesi, e il controllo di eventuali problemi di salute come il diabete mellito e l'ipotiroidismo che stanno contribuendo alle anomalie lipidiche. I farmaci noti per aggravare ipertrigliceridemia (beta-bloccanti, i tiazidi, estrogeni) devono essere interrotti o modificati, se possibile, prima di considerare la terapia farmacologica trigliceridi abbassare. Terapia Continua determinazione periodica dei lipidi sierici deve essere ottenuto durante la terapia iniziale per stabilire la dose minima efficace delle compresse fenofibrato. La terapia deve essere ritirato in pazienti che non hanno una risposta adeguata dopo due mesi di trattamento con la dose massima raccomandata di 145 mg al giorno. Pancreatite La pancreatite è stata riportata nei pazienti che assumono fenofibrato, gemfibrozil e clofibrato. Questo evento può rappresentare un fallimento di efficacia nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, un effetto diretto di droga, o un fenomeno secondario mediato attraverso biliare pietra del tratto o fanghi formazione con ostruzione del dotto biliare comune. Reazioni di ipersensibilità reazioni di ipersensibilità acute, tra cui gravi eruzioni cutanee che richiedono l'ospedalizzazione del paziente e il trattamento con steroidi si sono verificati molto raramente durante il trattamento con fenofibrato, tra cui rare segnalazioni spontanee di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Orticaria è stato visto in 1,1 vs 0%, e rash in 1,4 vs. 0,8% del fenofibrato e placebo, rispettivamente pazienti in studi clinici controllati. ematologica modifiche Da lieve a moderata di emoglobina, ematocrito, in bianco e diminuzione dei globuli sono stati osservati in pazienti dopo l'inizio della terapia con fenofibrato. Tuttavia, questi livelli stabilizzare durante la somministrazione a lungo termine. Estremamente rare segnalazioni spontanee di trombocitopenia e agranulocitosi sono stati ricevuti durante la sorveglianza post-marketing fuori degli Stati Uniti conta ematica periodica sono raccomandati durante i primi 12 mesi di amministrazione compresse fenofibrato. Muscolo scheletrico L'uso dei soli fibrati, comprese le compresse fenofibrato, può occasionalmente essere associata a miopatia. Il trattamento con i farmaci della classe fibrati è stato associato in rare occasioni con rabdomiolisi, di solito in pazienti con funzione renale compromessa. La miopatia dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti con mialgie diffuse, dolorabilità o debolezza muscolare, e / o marcati aumenti dei livelli di creatina fosfochinasi. I pazienti devono essere avvisati di riferire prontamente dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, soprattutto se accompagnata da malessere o febbre. livelli di CPK devono essere valutati in pazienti che hanno riportato questi sintomi, e la terapia con fenofibrato deve essere interrotta se si verificano i livelli di CPK marcatamente elevati o viene diagnosticata una miopatia. Malattia Venothromboembolic Nella prova sul campo, embolia polmonare (EP) e trombosi venosa profonda (TVP) sono stati osservati a tassi più elevati nel fenofibrate - rispetto al gruppo placebo. Dei 9.795 pazienti arruolati in campo, ci sono stati 4.900 nel gruppo placebo e 4.895 nel gruppo fenofibrato. Per TVP, ci sono stati 48 eventi (1%) nel gruppo placebo e 67 (1%) nel gruppo Fenofibrato (p = 0,074); e per PE, ci sono stati 32 (0,7%) di eventi nel gruppo placebo e 53 (1%) nel gruppo Fenofibrato (p = 0,022). Nel Coronary Drug Project, una percentuale più alta del gruppo clofibrato sperimentato definita o sospetta embolia polmonare fatale o non fatale o tromboflebite rispetto al gruppo placebo (5,2% vs 3,3% a cinque anni; p & lt; 0,01). Siero di creatinina Aumenti della creatinina sierica sono stati riportati nei pazienti trattati con fenofibrato. Questi aumenti tendono a tornare alla base dopo l'interruzione della fenofibrato. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuta. Interazioni farmacologiche anticoagulanti orali Si deve usare cautela QUANDO CUMARINA farmaci anticoagulanti siano somministrati in associazione con fenofibrato compresse. Il dosaggio di anticoagulanti deve essere ridotta a MANTENERE IL tempo di protrombina / INR al livello desiderato per evitare complicazioni sanguinamento. Il tempo di protrombina frequenti / INR DETERMINAZIONI sono consigliabili finché non è stato sicuramente di verificare se il tempo di protrombina / INR si è stabilizzata. Inibitori della HMG-CoA reduttasi L'uso combinato di compresse fenofibrato e inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere evitato a meno che il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici rischia di superare l'aumento del rischio di questa combinazione di farmaci (vedi AVVERTENZE). resine Dal momento che sequestranti degli acidi biliari possono vincolare altri farmaci somministrati in concomitanza, i pazienti devono assumere le compresse fenofibrato almeno 1 ora prima o 4 a 6 ore dopo un acido biliare resina legante per evitare di ostacolare il suo assorbimento. ciclosporina Poiché la ciclosporina può produrre nefrotossicità con diminuzioni della clearance della creatinina e sorge in creatinina sierica, e poiché l'escrezione renale è la via di eliminazione primaria di farmaci fibrati comprese le compresse fenofibrato, c'è il rischio che una interazione porterà ad un deterioramento. I benefici e sui rischi dei tablet fenofibrato con immunosoppressori e di altri agenti potenzialmente nefrotossici deve essere attentamente valutata, e la più bassa dose efficace impiegati. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Due studi di cancerogenicità dietetiche sono stati condotti in ratti con fenofibrato. Nel primo studio di 24 mesi, i ratti sono stati trattati con fenofibrato a 10, 45 e 200 mg / kg / giorno, circa 0,3, 1, e 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), basata sul confronto di superficie corporea ( mg / m 2). Alla dose di 200 mg / kg / giorno (a 6 volte la MRHD), l'incidenza di carcinoma epatici è significativamente aumentata in entrambi i sessi. Un aumento statisticamente significativo nei carcinomi del pancreas è stato osservato nei maschi a 1 e 6 volte la MRHD; un aumento di adenomi pancreatici e tumori delle cellule interstiziali del testicolo benigni è stata osservata a 6 volte la MRHD nei maschi. In un secondo studio di 24 mesi in un diverso ceppo di ratti, dosi di 10 e 60 mg / kg / die (0,3 e 2 volte la MRHD), hanno prodotto aumenti significativi nell'incidenza di adenomi acinose pancreatiche in entrambi i sessi e aumenti testicolare tumori delle cellule interstiziali nei maschi a 2 volte la MRHD. Uno studio di cancerogenicità 117 settimane è stato condotto in ratti confrontando tre farmaci: fenofibrato 10 e 60 mg / kg / giorno (0,3 e 2 volte la MRHD), clofibrato (400 mg / kg / giorno, 2 volte la dose umana), e gemfibrozil (250 mg / kg / giorno, 2 volte la dose, sulla base di mg / m 2 di superficie). Il fenofibrato aumento adenomi acinari pancreatiche in entrambi i sessi. Clofibrate aumentata carcinoma epatocellulare e adenomi acinose pancreatiche nei maschi e noduli neoplastici epatici in females. Gemfibrozil aumentato noduli neoplastici epatici nei maschi e nelle femmine, mentre tutti e tre i farmaci sono aumentate tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi. In uno studio di 21 mesi nei topi, fenofibrato 10, 45 e 200 mg / kg / giorno (circa 0,2, 1, e 3 volte la MRHD sulla base di mg / m 2 di superficie) ha aumentato significativamente i carcinomi del fegato sia sessi a 3 volte la MRHD. In un secondo studio di 18 mesi a 10, 60 e 200 mg / kg / giorno, fenofibrato aumentato significativamente i carcinomi epatici in topi maschi e adenomi epatici in topi femmina a 3 volte la MRHD. studi di microscopia elettronica hanno dimostrato la proliferazione dei perossisomi dopo somministrazione fenofibrato per il ratto. Gravidanza Gravidanza categoria C Le madri che allattano uso pediatrico Usa Geriatric REAZIONI AVVERSE Incrementi di test di funzionalità epatica sono stati gli eventi più frequenti, causando l'interruzione del trattamento fenofibrato nel 1,6% dei pazienti in studi in doppio cieco. SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE FORNITURA su un lato e liscia sull'altro lato. Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Proteggere dall'umidità. RIFERIMENTI
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